Acil Serviste Trombolitik Tedavi

Trombolitik Tedaviler

‘Riders On The Storm-The Doors’

Trombolitik tedavi; vücutta herhangi bir yerde pıhtı oluştuğunda etkili olan veya oluşmasını engellemek amaçlı var olan fibrinolitik sistemin fizyolojisinden yola çıkarak üretilmiş ilaçların iv yoldan verilmesi ile, hayatı tehdit eden durumlarda morbiditeyi ve mortaliteyi azaltmak için acil servislerde uygulanabilen bir tedavi yöntemidir.
İlk üretilen trombolitik ilaçlar; bakterilerde üretilmiş, bu nedenle antijenik özelliği yüksek, febril ve allerjik reaksiyon riski fazla olmuştur. Ancak maliyeti düşük ilaçlardır. Zaman içinde üretilen 2. ve 3. jenerasyon ilaçlar ise rekombinant yöntemlerle elde edilmeye başlanmış, böylelikle yan etkisi az, daha uzun yarı ömürlü, ancak daha yüksek maliyetli ilaçlar elde edilmiştir.
1.Kuşak Trombolitikler: Streptokinaz, Anistreplaz, Ürokinaz
2.Kuşak Trombolitikler: Alteplaz
3.Kuşak Trombolitikler: Reteplaz, Tenekteplaz, Lanoteplaz, Monteplaz, Pamiteplaz, Stafilokinaz
Streptokinaz: C grubu B hemolitik streptokoklar tarafından üretilir. Yarı ömrü 18 dk.’dır. Plazminojen ile kompleks yaparak etki gösterir. Antijeniktir, febril ve allerjik reaksiyon riski mevcuttur, doza bağlı hipotansiyon gelişebilir. AKS’de etkinliği ve surveye etkisi GISSI-1 ve ISIS-2 çalışmalarıyla ortaya konmuştur.
Ürokinaz: Daha çok girişimsel radyolojide kullanılır, periferik intravasküler trombüs ve tıkalı kataterlere uygulanan işlemlerde görmekteyiz. Plazminojene direk bağlanarak etki gösterir. Yarı ömrü 20 dk.’dır, allerjik reaksiyonlar nadir görülür.
Alteplaz: İlk rekombinant doku tipi plazminojen aktivatörü olup, yarı ömrü 4-6 dakikadır. Fibrin spesifiktir. STEMI, akut iskemik inme, yüksek riskli pulmoner emboli, oklude CVAD tanılarında FDA onaylı bir ilaçtır. Aritmi, kanama, kolesterol embolisi, orolingual anjioödem gibi yan etkileri olup gebelik kategorisi C’dir.
Reteplaz: E.coli’de rekombinant yönlemlerle üretilmiş olup, yarı ömrü 13-16 dakikadır. STEMI’de FDA onayı mevcuttur. Hızlı etkili, IV bolus uygulanabilmesi, hızlı etkili olması avantajlarıdır. Lokal (enjeksiyon yerinde) kanama riski mevcuttur. Gebelik kategorisi C’dir.
Tenekteplaz: Rekombinant yöntemlerle hamster over hücrelerinde üretilmiştir. Uzun (20-130 dakika) yarı ömrü ve daha yüksek fibrin spesifitesi mevcuttur. ASSENT-2 çalışmasıyla tenekteplaz ve alteplazın, 30 günlük mortalite ve kanama komplikasyonları arasında karşılaştırma sonucu olarak; tenekteplazın daha az kanama riski olduğu, ancak 1 yıllık mortalitenin alteplaz ile benzer olduğu belirtilmiştir.
Ülkemizde trombolitik ajanları kullanma yetkisi; acil tıp, nöroloji, kardiyoloji ve dahiliye uzmanlarına verilmiştir.

Trombolitik Tedavi Uygulanan Durumlar

• AKS
• Pulmoner Emboli
• SVO
• Kardiyak arrest
• Periferik Arter Hastalığı/DVT
• Santral Retinal Arter Tıkanıklığı
• Kalıcı Katater Tıkanıklığı
• Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri
• İntraplevral (ampiyem, parapnömonik efüzyon)

Trombolitik Tedavi Kontrendikasyonları
Mutlak Kontrendikasyonlar

• Geçirilmiş hemorajik SVO öyküsü
• Bilinen yapısal serebral vasküler lezyon
• Bilinen intrakraniyal kitle
• Son 3 ayda iskemik SVO öyküsü
• Son 3 ayda önemli kapalı kafa ve yüz travma öyküsü
• Aktif kanama veya kanama diatezi (menstürasyon hariç)
• Son 2 ayda intrakraniyal veya intraspinal cerrahi öyküsü
• Şiddetli kontrolsüz hipertansiyon (acil tedaviye yanıtsız)
• Son 6 ayda streptokinaz tedavi almış olmak
• Aort diseksiyonu şüphesi

Göreceli Kontrendikasyonlar

• Başvuruda önemli hipertansiyon (>180/110 mmHg)
• Kronik, kötü kontrollü hipertansiyon öyküsü
• Son 3 aydan sonrasında geçirilmiş iskemik SVO öyküsü
• Bası uygulanamayacak yerde vasküler girişim
• Oral antikoagülan kullanımında olan INR<1.7 veya PT<15 sn
• Aktif peptik ülser
• Uzamış (>10 dk) CPR veya <3 hf major cerrahi öyküsü
• İlerlemiş karaciğer hastalığı
• Gebelik ya da gebelik sonrası ilk hafta
• 2-4 hafta içerinde internal hemoraji öyküsü
• Demans

Akut Koroner Sendromda Trombolitik Tedavi

• Semptom başlangıcı 12 saatten kısa olan, PCI kapasiteli bir merkeze transferi 120 dakikadan uzun süreceği öngörülen STEMI veya yeni/yeni olduğu düşünülen LBBB hastalara trombolitik tedavi düşünülür.
• Semptom başlangıcı 12-24 saat arasında olan, devam eden iskemi bulgusu olarak klinik ve/veya EKG bulguları bulunan ve büyük oranda myokardı risk altında olan veya hemodinamik unstabilitesi mevcut hastalara trombolitik tedavi düşünülür.
• ST depresyonlu hastalara fibrinolitik verilmez (posterior STEMI ve avR elevasyonu olan hastalar hariç).
• AKS’de tedavinin başarısı zamanla orantılıdır. Uygulanan tedavinin etkinliği 2-3 saatten sonra dramatik şekilde azalır. Büyük enfarklarda ve genç yaşta ajandan bağımsız olarak tedavi başarı şansı daha yüksek olarak belirtilmiştir. Kanam riski %0.8-0.9 olarak belirtilmiştir. Ancak tüm trombolitik tedavi kanama komplikasyonlarının %10’unu kapsar.

Kanama riskini artıran faktörler;

• İleri yaş
• Düşük vücut ağırlığı
• Kadın cinsiyet
• Siyah ırk
• SVO öyküsü, koagulasyon bozukluğu
• Başvuru anındaki tansiyon değerleri
• Alteplaz kullanımı
• Trombolitik tedavi alan hastalarda, antiplatelet ve antikoagülan tedavi kesilmez.

• Alteplaz: 15 mg IV bolus’u takiben, 0.75 mg/kg (max. 50mg) iv 30 dakika infüzyon sonrası, 0.50 mg/kg (max. 35mg) iv 60 dakika infüzyon (toplam doz max. 100mg).
• Streptokinaz: 1.500.000 IU ( 100ml %5 dekstroz veya % 0.9 NaCl içinde 60-90 dakikada)
• Streptokinaz uygulaması sonrası hasta anti-agregan alıyorsa rutin olarak heparin uygulaması önerilmemektedir.
• Reteplaz: 10 Ü IV 2 dakikada 30 dakika sonra 10 Ü bir bolus

Tenekteplaz: Kilogram bağımlı doz ayarlaması vardır.

• < 60 kg à 30 mg (6ml)
• 60-70 kg à 35 mg (7 ml)
• 70-80 kg à 40 mg (8 ml)
• 80-90 kg à 45 mg (9 ml)
• ≥ 90 kg à 50 mg (10 ml) IV Bolus 5 sn.’de

• Akut Koroner Sendrom’da trombolitik tedavinin başarısını işaret eden reperfüzyon kriterleri;
  • ST elevasyonunda % 40’dan fazla azalma veya ST segmentinin izoelektrik hatta dönmesi.
  • Göğüs ağrısının azalması veya tamamen geçmesi
  • CK ve CK-MB değerinin erken dönemde (8-12 saat) başlangıç değerinin 1.5 katının üstüne çıkması
  • Reperfüzyonu gösteren aritmilerin olması (özellikle hızlanmış idioventriküler ritm)
  • Q dalgasının gelişiminin hızlanması
• Trombolitik tedavi sonrası başarılı reperfüzyon sağlanan hastalara ilk 3 saat PCI önerilmez. Ancak;
  • Kardiyojenik şokta trombolitik tedavi uygulanan hastalar
  • Başarısız reperfüzyon/reoklüzyon gelişen hastalar fibrinoliz sonrası PCI yapılabilen bir merkeze HEMEN sevk edilmelidir.
  • Başarılı reperfüzyon sağlanan hemodinamisi stabil hastalar 3-24 saat arasında PCI yapılabilen bir merkeze sevk edilmelidir.

Pulmoner Embolide Trombolitik Tedavi

• Pulmoner embolide trombolitik tedavi sonrası 36 saat içinde, yaklaşık %90 hastanın klinik ve eko bulgularında iyileşme gözlenir.
• En çok fayda ilk 48 saat içindeki tedavi ile olur, semptom başlangıcından 6-14 güne kadar verilebilir.
• Seçilecek trombolitik ajanlar arasında tedavi başarısında anlamlı fark gözlenmemiştir.
• Streptokinaz ve ürokinaz verilmeden önce UFH infüzyonu kesilmelidir.
• Yüksek riskli kardiyojenik şok ve persistan hipotansiyonla gelen pulmoner emboli hastalarında birincil tedavi trombolitik uygulamasıdır (bkz. PEITHO study).
• Yüksek riskli olmayan hastalarda trombolizin rutin kullanımı tavsiye edilmemekle birlikte, orta riskli PE grubundaki seçilmiş hastalarda kanama riski azsa uygulanabilir.
• Düşük riskli pulmoner emboli vakalarında ise kullanılmamalıdır.

Alteplaz: Pulmoner embolide FDA onayı mevcuttur.

• 15 mg iv bolus + 85 mg iv infüzyon 2 saatte (infüzyon esnasına heparin stoplanır)
• Hızlı rejim: 0.6 mg/kg iv 15 dakikada

Streptokinaz:

• 250 000 IU yükleme dozu olarak 30 dakikada, takiben 100 000 IU/saat 24 saatte İV
• Hızlı rejim: 1.5 milyon IU, 2 saatte İV

Ürokinaz:

• 4400 IU/kg yükleme dozu olarak, 10 dakikada, takiben 4400 IU/kg/saat 12 İV
• Hızlı rejim: 3 milyon IU, 2 saatte İV

İskemik Svo’da Trombolitik Tedavi

• ’Time is brain’ mantığıyla hareket edilmelidir.
  • Hastayı değerlendirme – 10 dk
  • Nöroloji konsultasyonu ( stroke timi) – 15 dk
  • Beyin BT ya da MRI – 25 dk
  • Görüntülemenin yorumlanması – 45 dk
  • Tedaviye başlama – 60 dk (acil servis başvurusundan sonraki ilk 1 saat )
• İskemik SVO’da trombolitik tedavinin yararının ilk 3 saatte olduğu belirlenmiştir. Ancak ECASS-3 çalışması ile belirli kriterleri karşılayan hastalarda bu sürenin 4.5 saate uzayabileceği belirtilmiştir. Bu kriterler;
  • < 80 yaş hasta
  • NIH (National Institues of Health) stroke skoru < 25 hasta
  • Oral antikoagulan kullanmayan hastalar
  • Öncesinde SVO ve DM olmayan hastalar
  • Trombolitik kontrendikasyonu olmayan hastalar

• SVO’da kullanılan FDA onaylı ajan alteplazdır.
• 18-80 yaş arası, <3-4.5 saat semptom başlangıçlı, ölçülebilir nörolojik defisiti olan iskemik SVO tanısına düşünmek gerekir.

Alteplaz: 0.9mg/kg dozunda verilmelidir (maksimum 90 mg).

• 0.09mg/kg iv bolus, kalanı 60 dakikada iv infüzyon şeklinde

       Mutlak Kontrendikasyonlar

• İntrakraniyal kanama öyküsü
• SAK semptomları
• Arteriyovenöz malformasyon/anevrizma/kafa içi kitle öyküsü
• SBP>185 mmHg / DPB>110mmHg
• PLT<100000
• PT>15 veya INR>1.3
• Lab. Testlerinde yükselmeye (aPtt,INR,PLT,ECT, Fxa) neden olan Faktör Xa/direkt trombin inh. kullanımı
• Aktif iç kanama
• 3 ay içerisinde kafa travması veya iskemik SVO
• 1 hafta içerisinde arter ponksiyonu
• Son 48 saatte anormal aPTT yükselmesiyle sonuçlanan heparin kullanımı
• BT’de multilobar enfarktüs varlığı
• Kısa süre önce geçirilmiş intrakraniyal veya intraspinal cerrahi
• Kan glukozu<50 mg/dL

İnme Tanı ve Tedavi Kılavuzu
Göreceli Kontrendikasyonlar

• Hızlı düzelen inme semptomları
• 3 ay içerisinde geçirilmiş MI öyküsü
• Gebelik
• Postiktal rezidüel nörolojik bozulmayla başlayan nöbet
• 14 gün içinde geçirilmiş major cerrahi/ciddi travma
• 21 gün içinde geçirilmiş GIS/üriner sistem kanaması
• 3 ay içinde geçirilmiş AMI
• İskemik SVO’da trombolitik tedavi yapılacak hastada kapı-iğne zamanı 60 dakikayı geçmemelidir. SVO başlangıcında nöbet geçiren hastalarda, rezidüel semptomların postiktal fenomene değil, inmeye bağlı olduğu düşünülüyorsa trombolitik uygulanabilir.
• Direkt trombin inh. ve direkt FXa inh. kullanan hastalarda trombolitik tedavi zararlı olabilir (CIII,LOE C).
• Streptokinaz SVO’da önerilmez (CIII,LOE A), diğer fibrinolitikler de SVO’da etkinliği kanıtlanana kadar önerilmez (CII,LOE B).
• Trombolitik tedavide komplikasyona engel olacak en önemli durumlardan birisi de hasta takibidir. Trombolitik tedavi uygulanan hastalara yakın monitörize izlem gerekir. 2. saate kadar 15 dk, 6. saate kadar 30 dk, 24 saate kadar 60 dk ara ile vital parametre ve nörolojik durum kontrolü yapılmalıdır. İlk 24 saatte TA<180/105 mmHg olmalıdır. İlk 24 saatte antikoagulan/antitrombotik kullanımı kesilmelidir. Hemoraji saptanırsa (%5-7); 10 U kriyopresipitat, 6-8 U trombosit, heparin alana her 100U için 1 mg protamin sülfat planlanmalıdır.

Kpr Esnasında Trombolitik Tedavi

• Kardiyak arrestlerin en sık nedenleri AMI ve PE olması bununla birlikte arrest sırasında mikrotrombüslerin oluşması nedeniyle CPR‘da trombolitiklerin etkisi incelenmiştir.
• CPR’da rutin trombolitik kullanımı önerilmemiştir.
• Trombolitik tedavi AKS ve pulmoner emboli düşünülen arrest hastalarda faydalı olabilir.
• Aktif CPR trombolitik için kontrendikasyon değildir.
• TROICA çalışması; 2008 yılında yapılan, çok merkezli, randomize kontrollü, çift kör yapılan bir çalışma olup, birincil sonlanım olarak 30 günlük sağ kalım, ikincil sonlanım olarak hastanede yatış, spontan dolaşımın geri dönüşü, taburculuk ve nörolojik outcome metodolojisiyle yapılan bir çalışmadır. Benzer profillere sahip 1050 hastanın 525 tanesine tenekteplaz uygulanmış, 525 tanesi placebo grubu olarak belirlenmiştir. Sonuç olarak; primer ve sekonder sonlanımda gruplar arasında fark saptanmamıştır. Trombolitik uygulanan hastalarda kanama oranlarında anlamlı artış gözlenmiştir. Bu çalışmaya göre kardiyak arrest vakalarında trombolitik tedavinin rutin kullanılmaması gerektiği belirtilmiştir.

Trombolitik Tedavi Komplikasyonları

Kanama

• Hafif ve yüzeyel kanamalar, damar üzerine bası uygulanarak durdurulabilir.
• Büyük ve önemli kanamalarda trombolitik ve antikoagülan ilaçlar kesilmeli, damar yoluna bası yapılıp, volüm genişletici serum ve gerekirse ES, trombosit, kriyopresipitat verilmelidir.
• En tehlikeli komplikasyon intrakranial hemorajidir.
• Hemoraji için risk faktörleri;
  • İleri yaş >65
  • Düşük vücut ağırlığı <70
  • Kontrol edilemeyen hipertansiyon
  • Kanama diyatezi

• Kanama olduğunda, tedaviyi durdurup destek tedaviye başlamak gerekir. Volüm replasmanı ve gerekirse kriyopresipitat, ES, TDP planlanmalıdır. Kanama zamanı 9 dakikanın altında olan hastalara aminokaproik asit kullanılabilir.
• Aminokaproik asit; fibrinolitiklerin spesifik antidotudur. Hayatı tehdit eden kanamalar olmadıkça verilmemelidir (İntrensek fibrinolitik aktiviteyi de inhibe ederek tromboz oluşumunu hızlandırır.) Dozu; 0.1 mg/kg (toplam 4-5 gr) IV 30-60 dk’da şeklindedir. Kanama kontrol altına alınana kadar 1 gr/sa infüzyon (max 8 saat) tedavisi uygulanır.

Hipotansiyon

• Çoğu zaman streptokinaz tedavisi sırasında görülmektedir
• Sistolik tansiyon arteriyel 90 mmHg’nın altında ise, trombolitik ajan ve vazodilatörler kesilmelidir.
• Hasta trendelenburg pozisyonuna getirilmelidir.
• IV sıvı tedavisi verilmelidir.
• Bradikardi olursa atropin verilebilir
• Gerekirse vazopresörler kullanılmalıdır

Allerjik Reaksiyonlar

• Streptokinaz uygulanan hastalarda görülür
• Ateş, titreme, döküntü, bronkospazma rastlanır
• Trombolitik tedaviyi durdurup, İV antihistaminik ve 1-2 mg/kg dozda prednizolon verilmelidir.
• Anaflaktik şok oldukça nadir görülür
• Anaflaktik şok durumlarında ise hızlı volüm replasmanı yapılmalı, IV steroid ve adrenalin verilmelidir.

Aritmi

• Özellikle AMI’de reperfüzyona bağlı olarak ilk 12 saatte; hızlanmış idiyoventriküler ritm, kısa süreli ventriküler taşikardi atakları görülebilir. Hemodinamiyi bozmayan aritmi tedavi gerektirmez.

Kaynaklar
http://www.medscape.com
http://stroke.ahajournals.org/
http://www.bdhd.org.tr
http://www.sciencedirect.com