Lityum Zehirlenmesi

Lityum zehirlenmesi yanlışlıkla veya kasıtlı yüksek doz alınması veya uzun süreli kullanımlarda azalmış renal klirense sekonder olabilir. Uzun süreli tedavi alan hastaların yaklaşık %75-90’nda  tedavi sırasında toksikasyon gelişmektedir.

Lityumun birden çok farmakolojik etki mekanizması vardır, fakat bunlardan hangisinin toksikolojide etkin olduğu net bilinmemektedir.
Lityum benzer katyonlarla yarışır bu yüzden sodyum, potasyum, kalsiyum ve magnezyum ile hücre içi ve dışında yarışarak yer değiştirmelerine sebep olur. Lityumun sodyum ile yarışması ve hücre zarındaki Na-K pompası ile etkisi nedeni ile kardiak toksisite görülür.
Lityum’un arginin-vazopressin inhibisyonu, lityum tedavisi sırasında sık görülen bir yan etkisinden sorumlu etkisidir. Bazı lityum toksik etkileri özellikle beyinde yüksek miktarlarda bulunan 3 – glikojen sentaz kinaz inhibisyonu nedeniyle olabilir.
Lityum inositol monofosfataz inhibe eder, bu ise sitoplazmadaki inositol düzeyinini azaltır. İnositol düzeyinin düşmesi bipolar tedavideki etki mekanizmalarından birisi olarak kabul edilir.
Lityum, adenilat siklazı inhibe eder ve hücre içi siklik adenozin monofosfatı ve muhtemelen siklik guanozin monofosfatı azaltır. Lityumun büyük ihtimalle nörotransmitter norepinefrin salınımı ve geri alımını sinir hücresinin terminal bölgesinde engellediği düşünülmektedir.
Lityum hipokampüste serotonin salımını arttırabilir bu ise serotonin metabolizmasını etkileyen diğer ilaçlarla alınmasında serotonin sendronu açısından risk oluşturur.
Lityum tedavisi alan hastalar ilaç etkileşimi açısından risklidir özellikle herbal diüretikler özellikle uyarılmaları gereken ilaç türleridir.
    Uzun süreli lityum tedavisi alan hastalarda, Acil hekimi ile ilgili olan etkileşim; Nöromüsküler bloke edici ajanlar, süksinilkolin, vekuronyum ve pankuronyum gibi uzun bir nöromüsküler verildiğinde potansiyel bir blokaja neden olabilir.
Mideden tama yakın emilir ancak bu süre salınım tabletlerinden fazla miktarlarda alımlarda uzayabilir. Plazma proteinlerine bağlanmaz. Vücut dağılım hacmi yüksektir ve giderek iyon dağılımı ile beraber artabilir. Lityumun beyin içine ve dışına dağılımı yavaş olmasına ikincil nörolojik etkileri ile plazma düzeyi korale değildir. Plazma düzeyi ve beyin içindeki düzeyi 2-3 kat farklılık gösterebilir. Toksik etkileri devamı, hemodiyaliz sonrası bile ilacın merkezi sinir sisteminden yavaş hareketi nedeniyle olabilir. Bu nedenle serum düzeyi SSS düzeylerini belirtmez be klinik bulgularla tam korelasyon göstermez.
Yarılanma ömrü 18-24 saattir, yaşlılarda iki katına çıkabilir. Uzun süreli tedavi alanlarda 60 saatin üstünde olabilir. Değişmeden idrarla atılır benzer iyonlar gibi proksimal tübülden geri emilir.
Böbrek yetmezliği oluşması veya bulunması toksisite için kritik bir faktördür. Sıvı ve elektrolit durumu değişiklikleri lityum klerensini etkileyebilir. Yaşlı hastalarda loop diüretikleri ve anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile eş zamanlı olarak tedavi edildiklerinde lityum zehirlenmesi açısından yüksek risk altındadır.
Yan etkileri:
Hastaların tedaviye bağlı olarak yaklaşık %35-90’nda yan etki görülür. En sık görülen yan etkiler, elde tremor, idrar konsantrasyon yeteneğinin kaybı nedeniyle poliüri ve döküntüdür. Elde titreme, bazı zaman hastaların % 65’e varan oranda oluşur ve mevcut olan titremede kötüleşme, gelişmekte olan toksisite için önemli bir sinyal olabilir.
Kafein alımını azaltmak β-bloker veya B-6 vitamini eklemek elde tremoru azaltabilir fakat dozu azaltmakta gerekebilir. Nörolojik yan etkileri hafıza kaybı, zihinsel konsantrasyonda azalma ve yorgunluktur. Ataksi ve dizartri tedavinin kesilmesiyle gelişebilir ve sıklıkla artabilir.
Uzun süreli lityum tedavisi diffüz yavaşlama, teta ve delta dalgalarında artış ve alfa aktivitesinde azalma da dahil olmak üzere elektroensefalografik değişikliklere yol açabilir.
Hastaların çoğunda idrar konsantrasyon yeteneğinde azalma oluşur.ancak çoğu zaman asemptomatikdir.
Lityum, ilaca bağlı nefrojenik diabetes insipidus en sık nedenidir ve uzun süreli lityum tedavisi alan hastalarda % 40’a varan oranlarda oluşan bir durumdur. Bazı hastalarda, incomplete distal renal tübüler asidoz gelişir. Uzun süreli tedavi tedavi alanlarda her yıl için 2,3 ml/dak ortalama kreatinin klerensi kaybının olduğu yavaş ilerleyen nefropatiye yol açabilir.
Bulantı, kusma ve ishal gibi gastrointestinal yan etkiler, tedavinin başlangıcında sık görülür ve genellikle geçicidir. Bunlar gıda ile lityum dozu verilerek ya da gün içinde  doz bölünerek azaltılabilir. Bunlar ayrıca toksisite bulgusuda olabilir.
Na-K pompasındaki etkisi nedeni ile U dalgaları, basık veya ters T dalgaları ve ST segment depresyonu gibi EKG bulguları görülebilir. Bradikardi, QT aralığı uzaması, dal bloğu ve junctional ritm bozukluğu gibi kalp etkileri, hastaların % 20-30’nda bildirilmiştir
Glomerüler filtrasyon veya intravasküler hacim azalması hemen hemen tüm vakalarda kronik toksisiteyi presipite nedeni olarak görülür.
Hastalar genellikle kas fasikülasyonları, ataksi, kas zayıflığı, huzursuzluk ya da uyuşukluk ile başvurular. Lityum zehirlenmesi ve organik deliryum ayırt etmek zor olabilir. Hastaların çoğunda bilişsel fonksiyonda yavaşlama mevcut olsa da, lityum zehirlenmesi ile başvuran hastalarda mani veya işitsel, görsel ve dokunsal halüsinasyonlar vakaları bildirilmiştir. Toksisite kötüleştikçe konfüzyon, letarji, stupor ve sonunda koma geliştirebilir. Nadiren, ekstrapiramidal belirtiler görülür.
Nörolojik değişikliklere neden ek olarak, zehirlenmesi genellikle böbrek fonksiyon bozukluğu oluşturur. Arginin vazopressin inhibisyonu nedeniyle, hastalar poliüri ve polidipsi belirtebilir. Özellikle önceden var olan böbrek yetmezliği, diyabet, hipertansiyon, dehidrasyon veya ileri yaş ve hastaların hastalarında akut böbrek yetmezliği gelişebilir.
Bulantı, kusma, ishal, şişkinlik, ya da yaygın karın ağrısı gibi gastrointestinal belirtiler akut hem de kronik toksisite ortak olarak görülebilir. Kardiyak anormallikler akut toksisite daha sık görülür ve hipotansiyon, kardiyak iletim anomalileri ve ventriküler ritm bozukluğuna neden olabilir.
Uzamış QT aralığı, geçici ST segment depresyonu veya T dalga inversiyonu gibi EKG değişiklikleri, bazı hastalarda görülebilir. Daha az görülen toksik etkiler hipertermi, hipotermi, periferik nöropati ve şiddetli lökopenidir. Genellikle lityum zehirlenmesi ağır olan hastalarda % 10 oranında solunum yetmezliği veya kardiyovasküler kollapsa bağlı olarak ölüm gerçekleşebilir.
Çoğu hastada toksik etkileri birkaç ay içinde toparlar ve birkaç uzun vadeli sekel bırakarak iyileşir ama bazen bunlar kalıcıda olabilir.
Kronik böbrek yetmezliği, bazen akut toksisite takibinde gelişir. Kalıcı serebellar hasar toksik atağından sonra gelişebilir ve birkaç hafta içinde ilerleme olabilir. Bu hastalarda trunkal ataksi, dengesiz yürüyüş, taramalı konuşma, ve diffüz koordinasyon bozukluğu olabilir.
Kısa süreli hafıza kaybı, bunama, ve elinde  ve başında bir titreme  serebellar bulgulara eşlik edebilir. Kalıcı nöbet bozukluğu bildirilmiştir.
Akut lityum toksisitesi klasik olarak daha çok GI ve daha az nörolojik toksisiteye  neden olur. Çünkü alımından sonra,  kan-beyin bariyerini boyunca lityum taşımasında gecikme vardır. Zamanla denge sağlandıkça nörotoksisite oluşur, böylece nörolojik belirtiler artarken GI belirtiler azalır. Akut doz aşımı olan hastalar, belirgin olarak semptom şiddeti ve prognozu ile iyi bir korelasyon olmayan artmış serum konsantrasyonları olabilir.
 Kronik toksisite olan hastalar klasik olarak düşük serum konsantrasyonları ile ilişkili olarak daha erken ve daha fazla nörolojik etkiler gösterirler. Bu tür hastalarda serum lityum düzeyleri toksisite ve prognoz derecesi ile daha iyi korelasyon gösterir. Kronik üstüne akut alımlarda her iki profilde bulunabilir bu hastalar hasta durumuna göre tedavi edilmelidir.
Lityum serum konsantrasyonlarının izlenmesi, bu hastaların yönetiminde önemli ve seri serum ölçümleri tedavi ve tasarruf seçeneklerini belirlemede faydalıdır. Düşük ya da negatif iyon açığı ve yüksek osmolar gap lityum aşırı doz alımlarında görülebilir.
EKG toksik seviyesi tahmin etmede yararlı olabilir. 11 hastanın serum lityum düzeyleri > 1.2 mEq / L olan küçük bir çalışmada, QTc aralığı > 440 milisaniye % 55 oranında görüldü ve diffüz T dalgasının inversiyonu % 73 görüldü, < 1.2 mEq / L serum lityum düzeyi olan hastalarda ise insidansı sırasıyla % 8 ve % 17 oldu.
Hasta Yönetimi:
Tüm toksikasyonlarda olduğu gibi ilk olarak havayolu korunur, hemodinamik ve solunumsal destek sağlanır. DY açılır monitörize edilir 12 lead EKG çekilir.laboratuar testleri gönderilir.Altta yatan patolojiyi ekarte etmek için kullandığı ilaçlar dahil ayrıntılı öykü ve FM yapılır.
Nöbetler IV gibi lorazepam gibi benzodiazepinler ile tedavi edilmelidir. Refrakter nöbetlerde fenobarbital ya da genel anestezi gerekebilir. Fenitoin lityumun renal atılımı azaltır ve sık sık ilaç kaynaklı nöbetlerin kontrolünde etkisizdir.
Lityumun aşırı doz veya toksisitende çoğu zaman ipeka şurubu veya gastrik lavaj için herhangi bir endikasyon yoktur. Genellikle hastalarda kronik toksisite mevcutdur ve bu nedenle gastrik dekontaminasyon işe yaramaz. Aktif kömür, lityum absorbsiyonunda etkisiz; ancak, çoklu ilaç alımından durumlarda düşünülmelidir. Maruz kalmanın ilk 1 saati içinde, yüksek alımlarda (yetişkinde > 4 gram), gastrik lavaj düşünülebilir. Lityum tabletler genellikle oldukça büyük olduğundan, küçük çaplı borular ilaç çıkarmada etkisiz olabilir.
Tüm barsak irrigasyonu özellikle sürekli salınım lityum ürünleri yutulur edildiği durumlarda yararlı olabilir.
intravenöz normal salin verilmesi önemli çünkü belirgin toksisite ile hemen hemen tüm hastalarda sodyum ve hacim açığı vardır. 2L normal saline 30—60 dakikaka Bolus inf sonrası 200 ml/h i.v. infizyon önerilmektedir. Sıvı replasmanı normal lityum eliminasyon kinetiğini yeniden kurar. Diüretik-indüklenmiş diürez, sıvı kayıpları yerini alsa bile  lityum eliminasyonunu geliştirmez. Hatta bu ilaçları kullanmak tehlikeli bile olabilir. Daha az ciddi lityum zehirlenmesi, sodyum polistiren sülfonat 15 gram günde dört kez PO verilmesi, vücut lityum atılmasında yararlı olabilir ama kullanımı orta ve hafif vakalrda iyi monitörizasyon sonrası kısıtlı oranda yapılmalıdır.
Sodyum bikarbonat ve asetazolamid (idrar alkalinizasyon için) ve aminofilin gibi anekdotal vaka raporları gibi belirtilen tedaviler tavsiye edilemez.
Renal replasman tedavisi halen önerilmesine rağmen başlatılması için gerekli eşik düzey hala tartışmalıdır. Akut alımlarda >4 mEq/L, kronik toksisitede >3.5 mEq/L, 6 saat sıvı tedavisine rağmen belirgin değişme olmaması veya 36 sonra hala >1 mEq/L olması kabul edilmektedir.
Böbrek yetmezliği hastaları ve sürekli salınım tabletlerinde doza bakılmaksızın alınabilir. Çalışmalarda diyaliz alan ve almayanlar arasında belirgin sonuç farkı görülmemiştir buda uzmanların konservatif tedaviyi savunmalarına neden olmuştur.
Renal replasman tedavisi serum seviyelerinde hızlı bir düşüş sağlar. Bu Uygun ve kararlı bir kardiovasküler sistem için gerekli olabilir. Aralıklı HD sık yan etkileri ve 4-6 saat sonraki rebaunt yükselme nedeni ile ideal tedavide daha az etkilidir. Sürekli yapılan renal replasman tedavileri daha etkin daha az yan etkili ve daha az uzman gereksinimi olduğu için daha çok kabul görmektedir. Periton diyalizide kullanılabilir fakat etkisi HD’den daha azdır. 
Akut alımlarda serum düzeyi 1.5 mEq/L altında olanlar veya asemtomatik olanlar 4-6 saat izlem sonrası taburcu edilebilirler. Sürekli salınım tableti alanlar mutlaka yatırılıp takip edilmelidir.  Kronik alımlarda 6-12 saat sıvı tedavisi sonrası düzeyi 1.5 mEq/L altında olanlar taburcu edilebilir veya 24. Saat kontrol düzeyi görülebilir. Bunun dışında altta yatan sebebe bağlı yatış kararıda verilebilir.

Kronik Lityum Zehitlenmesi derecelendirilmesi

• Seviyeleri sadece kronik toksisite için geçerlidir.

Editör: Uzm.Dr. Hasan GÜNEŞ